Wanneer Ted Flask, een veertiger die na zijn mislukte relatie besluit om enkel nog een band op te bouwen met zijn teckel Lily, een kwaadaardig gezwel ontdekt op Lily’s hoofd, stort zijn wereld in. Zijn speelkameraadje, zijn trouwe metgezel waarmee hij uren kan discussiëren over knappe acteurs, goede films en monopoly mee kan spelen, wordt bedreigd door wat Ted voortaan ‘de octopus’ noemt. Hij besluit terug te vechten en alles op alles te zetten om de onvoorwaardelijke liefde van Lily...